1869, pour neutraliser son plus puissant ennemi, le démoniaque et richissime Dr Arliss Loveless, le président des États-Unis désigne deux agents spéciaux, James West et Artemus Gordon, choisis pour leurs compétences exceptionnelles. Si James West est un champion de l'humour à froid, charmeur et rusé, Artemus, lui, prône la réflexion et passe son temps à inventer des gadgets sophistiqués. Quelque peu rivaux, les deux agents vont devoir unir leur talent pour capturer l'infâme Loveless. Rita Escobar, belle et mystérieuse artiste, se joint à eux.

Eliot Arnold travaille dans une agence de publicité, mais il aspire au métier de journaliste. Son fils Matt n'est qu'un fainéant. Ce dernier a pour amie Jenny Herk, dont la mère, Anna, s'est remariée avec Arthur, un homme qui court sans arrêt après Nina, leur domestique. Arthur ne le sait pas, mais sa tête est mise à prix. Deux tueurs à gages, Henri et Leonard, ont été engagés pour l'éliminer. Mais les choses vont terriblement se compliquer...