Lisa ne vivait que pour sa passion du sport et du softball, mais sa soudaine exclusion de son club la laisse complètement désemparée. C’est alors qu’elle fait la connaissance de Matty, un joueur de baseball professionnel, séducteur invétéré plutôt nombriliste. Pour George Madison, la période n’est pas joyeuse non plus. Cet homme d’affaires qui entretient des relations compliquées avec son père, Charles, se retrouve injustement accusé de malversations financières, au point de risquer la prison. C’est le soir où George et Lisa vivent le pire moment de leurs vies respectives qu’ils se rencontrent. Alors que tout semble s’écrouler autour d’eux, ils vont découvrir que quelque chose de merveilleux peut quand même arriver…
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Melvin Udall, un écrivain misanthrope, écrit à la chaîne des romans sentimentaux qui comblent son sens pervers de l'autoridérision et lui permettent de vivre confortablement. Sa vie est réglée comme du papier à musique, il évite le contact humain hormis celui de Carol Connelly, une jeune mère célibataire, serveuse dans un restaurant où il prend ses repas.Un jour, Simon Bishop, son voisin, artiste gay, est défiguré par deux voyous, le fils de Carol tombe malade et Melvin hérite du chien de Simon pendant son séjour à l'hôpital. Sa vie en est toute bouleversée.