Anthony Soprano, un caporegime de la famille mafieuse DiMeo, commence une thérapie avec le docteur Jennifer Melfi après avoir souffert de crises d'anxiété. Sa mère, Livia, refuse de déménager dans une maison de retraite. L'oncle de Tony, Corrado John Soprano Jr. (surnommé « Oncle Junior »), veut utiliser le restaurant d'un ami de Tony, Artie Bucco, comme lieu d'un assassinat, mais Tony empêche le projet de se réaliser en brulant le restaurant. Christopher Moltisanti, le neveu de Tony, tue le représentant d'une pègre tchèque qui essayait de prendre la place de la famille dans une entreprise de recyclage des déchets.

Les temps sont durs à Jersey pour Tony Soprano. L'économie est au ralenti, ce qui n'est pas bon pour les affaires de la famille. Sa femme Carmela recherche une plus grande sécurité financière. Certains de ses fidèles lieutenants ne sont pas satisfaits des dernières décisions de Tony. Un parrain rival veut une plus grande part du gâteau en élargissant son territoire. Pour la première fois depuis des décennies, un Soprano s'apprête à affronter un procès. Au moins un des enfants ne semble plus motivé par les études et les canards ne sont pas prêts de revenir...

Alors que sa vie ne cesse de se compliquer, Tony Soprano doit faire face à de nouveaux challenges. Maintenant qu'il a repris la vie commune avec Carmela, tous deux doivent se rendre à l'évidence : leurs rejetons ne sont plus des enfants... mais pas encore des adultes. Et, tandis que Johnny Sack est en prison, les relations entre les familles du New Jersey et celle de New York, déjà tendues... deviennent plus délicates que jamais.

Dans un pays et une époque indéterminés, il existe une zone interdite, fermée et gardée par des militaires. Elle aurait été créée par la chute d’une météorite, il y a bien longtemps. De temps à autre, le stalker, un passeur, se lève le matin et quitte son épouse pour guider à travers la zone le voyageur qui souhaite atteindre la Chambre des désirs, un lieu où les vœux les plus chers sont exaucés. Seul le stalker peut déjouer les nombreuses embûches du parcours. Aujourd’hui, un écrivain et un physicien sont les clients du stalker. Il faut tout d'abord échapper à la surveillance des gardes pour pénétrer dans la zone, puis avancer au hasard…

Sa séparation n'est toujours pas réglée. La fiancée de son neveu est devenue un dérivatif. Son cousin, libéré sur parole, dégage de mauvaises vibrations. Son rival en affaires cherche à se venger. Sa psychiatre ne veut pas prendre de participations dans l'épisode "Deux Tony sinon rien". Voilà de quoi démoraliser n'importe quel chef de la mafia. Rien ne ressemble aux Soprano, pas même les enfers.

Tony a une crise d'angoisse quand il découvre que le nouveau petit ami de Meadow, Noah Tannenbaum, est un afro-américain juif. Le FBI veut que Livia témoigne contre son fils, mais elle meurt avant qu'elle ne puisse le faire. Janice revient de Seattle pour planifier les funérailles et réclamer son héritage.

Plusieurs mois après les évènements de la première saison, Tony Soprano assume le contrôle de la Famille DiMeo. Aussi soudainement qu'il est parti, Big Pussy Bonpensiero revient. Junior Soprano est en prison et Livia Soprano est hospitalisée à la suite de son attaque. Le docteur Melfi a fui à la demande de Tony. La sœur de Tony, Janice Baccalieri, s'installe chez Tony.