Après avoir coupé les ponts et avoir été bannie de la tournée, Midge Maisel n’a pas abandonné, et a reconstruit sa carrière et sa réputation. La fin de la saison 4 montrait une Midge Maisel quittant le Carnegie Hall, revigorée et prête à tout. Après une révélation devant le panneau d’affichage enneigé du Gordon Ford Show, Midge, armée de son esprit vif et de sa langue acérée, est prête à aller de l’avant et à se battre pour accéder à la célébrité. Elle n’a plus rien à perdre.

1960. Il y a du changement dans l'air. Cherchant à se perfectionner, Midge trouve un emploi qui lui offre une totale liberté de création. Mais son engagement envers son art et où jusqu’où cela peut l’emmener finit par créer un fossé entre elle, sa famille et ses amis.

Midge et Susie découvrent les réalités de la vie en tournée avec Shy. Cette vie de stars est aussi glamour que pleine de désillusions et elles vont en apprendre beaucoup sur le monde du show-business lors de cette aventure. Joël lutte pour soutenir Midge tout en poursuivant ses propres rêves. Abe se lance dans une nouvelle mission et Rose se découvre de nouveaux talents.

Le mari de Midge l'a quittée. Cette dernière, aux côtés de sa manager Susie, met tout en oeuvre pour devenir une star du stand-up.

Miriam "Midge" Maisel, une new-yorkaise des années 1950, a un mari aimant, deux superbes enfants et un splendide appartement dans l'Upper West Side, parfait pour célébrer le diner de Yon Kippur. Mais la vie de Mme Maisel prend un tournant inattendu, lorsqu'elle se découvre un talent pour le stand-up.