En 1914, Pike Bishop et sa bande entrent dans San Rafael, une petite ville du Texas, déguisés en cavaliers de l'US Cavalry. Ensemble, ils se dirigent vers la gare pour y dérober la paie des employés du chemin de fer. Ils ignorent que Thornton, autrefois leur complice, aujourd'hui leur pire ennemi, les y attend, chargé par la direction des chemins de fer de leur tendre une embuscade. L'affaire tourne à la fusillade. Des dizaines d'innocents y laissent la vie. Pike, qui a perdu quelques hommes dans l'affaire, n'est pas satisfait. Il accepte l'offre d'un général mexicain, Mapache, qui lui demande d'attaquer un train rempli d'or et de munitions.

Dans le Far West, en plein coeur du XIXe siècle, les hommes qui colonisent les grands espaces souffrent souvent de la solitude. Une communauté agricole de l'Ouest a pris contact, par courrier, avec des épouses potentielles qui habitent à Chicago. Celles-ci se regroupent en un convoi, escorté par un guide aux attitudes très machistes. Leur parcours s'avère semé d'embûches : les attaques indiennes se succèdent, toutes plus violentes les unes que les autres. Courageuses, ces aventurières improvisées refoulent progressivement les Peaux-Rouges, s'occupent des chevaux et surmontent toutes les rudes épreuves, à la grande surprise de leur guide...